ОДИН ІЗ НАЙБІЛЬШИХ ЗЛОЧИНІВ ХХ СТОЛІТТЯ

Інші матеріали числа

Чому замовчується один із найбільших злочинів ХХ століття?

Працюючи над перекладом книги д-ра Елеонори Тун-Гогенштайн «Krebsmittel Ukrain – Kriminalgeschichte einer Verhinderung» (2009 року побачив світ український варіант «Рак можна перемогти! Майже кримінальна історія»), присвяченої колізіям і перипетіям навколо протиракового препарату «Україн», я дізналася багато нового на тему, пов’язану з проблемами раку. Оскільки у світі ситуація з цим захворюванням дедалі погіршується, а також особисто знаючи тих, хто потерпає від цієї страшної недуги, я вирішила ретельніше дослідити історію винаходу протиракового препарату, відтак ознайомити з нею якомога ширше коло читачів.

Злоякісні новоутворення – одна з найбільших проблем сучасності. Кількість захворювань на рак з летальним кінцем постійно зростає. За інформацією Єврокомісії кожна четверта людина, яка проживає в Європейському Союзі, помирає від раку (щороку – 837 000 європейців), а в світі реєструється близько 4 мільйонів нових випадків онкологічних захворювань. В Україні щороку в онкодиспансерах у пацієнтів виявляють понад 160 000 нових випадків злоякісних новоутворень. Майже 90 000 з цих хворих помирають (35 відсотків з них – особи працездатного віку). За підрахунками фахівців, до 2020 року кількість людей в Україні, що вперше захворіли на рак, може зрости до 200 000.

На рак хворіють усі верстви населення: чоловіки, жінки, літні люди й діти. Найпоширенішими серед онкологічних захворювань є рак легенів, шкіри, молочної залози, шлунково-кишкового тракту, передміхурової залози, яєчників, шийки і тіла матки, щитовидної залози. Станом на 2006 рік серед злоякісних новоутворень у дітей на першому місці – лейкози, далі – злоякісні новоутворення головного мозку, лімфоми та ін. (www.unicef.org/ukraine/ukr/onko.pdf). І щороку ця статистика набирає все більших і трагічніших обертів.

Лише в Австрії щорічно реєструють близько 35 900 нових випадків захворювань на рак і 19 900 людей помирають від цієї небезпечної хвороби (http://globocan.iarc.fr/factsheets/populations/factsheet.asp?uno=40#KEY).

Із цією недугою у всьому світі до сьогодні борються насамперед за допомогою операційного втручання. За ним ідуть променева терапія та хімічні препарати, які виснажують імунну систему і без того ослаблених пацієнтів та негативно впливають здорові клітини.

Альтернатива лікуванню раку є. Йдеться про дієвий протираковий засіб «Україн» (ряд ґрунтовних досліджень і численні випадки одужання хворих на рак це підтверджують), розроблений доктором Василем Новицьким, австрійським громадянином українського походження. Свій винахід він назвав «Україн» на честь його колишньої батьківщини України, де були зроблені перші кроки у розробці цих ліків. Такі випадки відомі історї науки. Так, наприклад, у 1879 р. Ларс Фредерік Нільсон відкрив новий елемент, який на згадку про Скандинавію назвав «скандієм»; 1886 року Клеменс Вінклер назвав винайдений ним новий елемент «германієм»; у 1898 р. був відкритий «полоній», який Марія Кюрі назвала так на честь своєї батьківщини Польщі.

«Україн» Новицького є дієвим препаратом проти раку

Цей препарат знищує лише ракові клітини, здорові при цьому залишаються неушкодженими. Це означає, що «Україн» володіє селективною дією, підтвердженою рядом досліджень. Групи провідних дослідників і науковців досліджували цей препарат доступними їм методами. Завдяки такому різноманіттю експериментів вдалося розшифрувати чудові механізми дії «Україну» на різних рівнях:

Перші ознаки щодо вибіркової дії «Україну» на ракові клітини були отримані ще в ранньому дослідженні від 1976 року, проведеному Державною установою з експериментально-фармакологічних та бальнеологічних досліджень (Відень, Австрія). Під час проведення досліджень in vitro було виявилено відмінності у споживанні кисню нормальними клітинами печінки та асцитними клітинами пухлини Ерліха: спочатку в ракових клітинах споживання кисню збільшувалося, а потім опускалося до нуля. А в нормальних клітинах печінки споживання кисню нормалізувалося (вплив на мітохондрії), і вони залишалися неушкодженими. (www.ukrin.com/docs/Brueller_1992.pdf) Ці дослідження вперше вказали на те, що «Україн», на відміну від своїх похідних матеріалів тіотепи й алкалоїдів чистотілу, є токсичним лише супроти ракових клітин (www.ukrin.com/docs/Brueller_1992.pdf).

Дослідники Віденського університету з обробки землі порівняли гальмівну дію «Україну» на розмноження злоякісних і нормальних клітин. Аби досягти 50%-го гальмування росту, в нормальних ендотеліальних клітинах людини слід було використати десятикратну концентрацію «Україну» в порівнянні з клітинною лінією остеосаркоми. Мікроскопія за допомогою лазерного звукознімача показала високу поглинльну здатність «Україну» злоякісними клітинами, в той час як поглинання нормальними клітинами за тих же експериментальних умов було значно нижчим (www.ukrin.com/docs/Hohenwarter_1992.pdf).

У дослідах щодо впливу «Україну» на клітини при еритролейкемії K-562, проведених у Меморіальному університеті ім. Св. Джона (Ньюфаундленд, Канада) під керівництвом проф. Андрейса Лєпінса, було встановлено, що цей препарат викликає бімодальну смерть ракових клітин. При нижчих концентраціях «Україну» злоякісні пухлини відмирають внаслідок апоптозу, а при вищих – попереджається утворення мікротрубочок і виникає поліплоідія (www.ukrin.com/docs/liepins_1996_2.pdf).

1998 року група Анни Панцер довела селективну дію «Україну» на молекулярному рівні. Науковці університету Преторії (Південна Африка), проводячи досліди на людських клітинах раку шийки матки HeLa, на клітинах плоскоклітинного раку WHCO5 і на нормальній клітинній лінії легенів коня, встановили, що «Україн» справляє селективний токсичний вплив на ракові клітини, спричиняючи блок метафази, що характеризується аномальним розподілом хромосом і зводиться до утворення мікроядер й апоптозу. При цьому не виникає жодного впливу на нормальні клітини (www.ukrin.com/docs/Panzer_2000_1.pdf).

Пригнічення полімеризації тубуліну у фазі G2/M

У дослідах з коров’ячим тубуліном учені виявили, що «Україн» гальмує його полімеризацію (www.ukrin.com/docs/Panzer_2000_1.pdf).

Механізм дії «Україну» на рак підшлункової залози вивчався на клітинних лініях AsPC1, BxPC3, Capan1, MiaPaCa2 і Panc1. Автори спостерігали, що у клітинах раку підшлункової залози «Україн» викликав дозозалежну зупинку клітинного циклу у фазі G2/M. Серійні досліди показали, що дія на фази клітинного циклу, викликана «Україном» у концентрації 10 мкг/мл, стає незворотньою після 8 годин інкубації. Досліди з полімеризацією мономерного тубуліну іn vitro виявили, що «Україн» стабілізує тубулінові мономери і внаслідок цього пригнічує утворення мікротубулінових трубочок (www.ukrin.com/docs/ramadani_2000.pdf).

У 2000 р., під час оцінки проліферації клітин після прийому бромдезоксиуридину у клітинних лініях AsPC1, BxPC3, MiaPaCa2, Jurkat і THP-1, а також у циклових фазах клітин за допомогою колорування «Гіемзою», дослідники з міста Ульма встановили, що 24 години потому 10 µг/мл «Україну» спричинили значне накопичення ракових клітин у фазі G2/M. Цікаво й те, що у процентному співвідношенні апоптозу не виявилося жодної різниці між нормальними периферійними мононуклеарними лейкоцитами, які оброблялися «Україном», і тими, що ним не оброблялися. Онкогенна реакція від лімфоцитів, стимульованих мітогеном, була значно підвищеною. Автори показали, що «Україн» блокує ракові клітини підшлункової залози у профазі, гальмуючи при цьому полімеризацію тубуліну (www.ukrin.com/docs/Gansauge_2001_1.pdf). Ця робота підтвердила й те, що «Україн» жодним чином не впливає на нормальні клітини.

У 2000 р. дослідники з Рочестерського університету (США) вивчали дію «Україну» на концентрацію циклінів та циклінзалежних кіназ (ЦЗК) в епідермоїдних клітинних лініях МЕ180 та А431, а також у лінії раку простати LNCaP. Вони знайшли зміни в концентраціях мітотичного цикліну А і В1, а також ЦЗК1 і ЦЗК2. Крім того, в обох злоякісних лініях була виявлена підвищена експресія інгібітора ЦЗК – білка р27. Це може викликати нагромадження клітин у фазі G2/M (www.ukrin.com/docs/Roublevskaia_2000.pdf, www.ukrin.com/docs/Roublevskaia2_2000.pdf).

У своїй подальшій праці під назвою «УКРАЇН^TM, напівсинтетичний дериват алкалоїдів чистотілу, дія під час інгібування полімеризації тубуліну в нормальних і ракових клітинних лініях» (Cancer Letters 160 (2000) 149-157) дослідники з Південної Африки встановили, що «Україн» гальмує полімеризацію тубуліну (www.ukrin.com/docs/Panzer_2000_1.pdf). Як нормальну клітинну лінію автори використали фібробласти людини.

Згодом нормальні людські фібробласти у своїх дослідах використали й дослідники з Університету ім. Ебергарда Карла в Тюбінгені (Німеччина) та Національного Інституту Раку в Мехіко (Мексика) (www.ukrin.com/docs/Cordes_2002.pdf, www.ukrin.com/docs/Mendoza_2006.pdf). Обидві групи науковців не встановили жодного токчисного впливу «Україну» на ці нормальні клітинні лінії. Окрім того, самі автори у своїй статті зауважили: «І «УКРАЇН»^TM , і хелидонін мали слабку активність в цій системі…» .

Захисний вплив на нормальні людські фібробласти

У 2002 р. дослідники з Університету ім. Ебергарда Карла в Тюбінгені (Німеччина) досліджували вплив самого лише «Україну» або в комбінації з опроміненням на виживання клітин, на модифікацію клітинного циклу та на індукцію апоптозу в експоненційно зростаючих людських пухлинних клітинних лініях MDA-MB-231 (рак грудей), PA-TU-8902 (карцинома підшлункової залози), CCL-221 (рак товстої кишки), U-138MG (гліобластома) і в людських фібробластах шкіри HSF1, HSF2 та легенів CCD32-LU. Без опромінення «Україн» справляв тимчасовий цитотоксичний вплив залежно від часу й дози, який був більш вираженим на ракових клітинах, аніж на нормальних. У комбінації з опроміненням «Україн» спричиняв підвищену цитотоксичність супроти клітинних ліній раку товстої кишки та гліобластоми, але не супроти клітинних ліній раку грудей і карциноми підшлункової залози. За допомогою проточної цитометрії було показано, що «Україн» модулював токсичний вплив від опромінення на ці людські ракові клітини, викликаючи їхнє накопичення у фазі G2/M клітинного циклу. Його захисний вплив на нормальні людські фібробласти свідчить про те, що його варто застосовувати в комбінованій променевій та хіміотерапії (www.ukrin.com/docs/Cordes_2002.pdf).

На моделі лімфоми Jurkat в університетській клініці Тюбінґена (Німеччина) у 2005 р. була досліджена здатність «Україну» індукувати апоптоз. «Україн» показав себе як сильний індуктор апоптозу. Поглиблені дослідження довели, що він спричиняв деполяризацію мітохондріальних мембран і, як результат, активацію каспаз (246) (www.ukrin.com/docs/habermehl_2006.pdf).

Виникнення апоптозу через активацію внутрішнього шляху смерті клітин

У 2006 р. дослідники Національного Інституту Раку в Мехіко (Мексика) встановили, що «Україн» в цілому ряді ракових клітин (людські карциноми шийки матки HeLa, HeKB, HeKS32, HeBcll3, HeNFR і HelKK, раку товстої кишки SW480, раку нирок HEK293, остеосаркоми MG 63) викликає апоптоз, активуючи при цьому внутрішній шлях смерті клітин. Цікавою виявилась нетрансформована фібробластна клітинна лінія hTERT, що була нечутливою до цього медикаменту (www.ukrin.com/docs/Mendoza_2006.pdf).

В Університеті міста Пізи (Італія) досліджувався цитотоксичний вплив «Україну» на двох первинних клітинних лініях раку підшлункової залози (PPTCC), фібробластах із протокових тканинних проб карциноми підшлункової залози (F-PDAC) і невмирущій протоково-епітеліальній клітинній лінії підшлункової залози (HPNE). Цитотоксичність реєстрували за допомогою набору CellTiter 96. Модулювання поглинання «Україну» в живильному середовищі встановлювалося за допомогою флуоресцентності «Україну» разом із програмним забезпеченнм AlphaDigiDoc в ультрафіолетовому світлі. Цитотоксичний вплив «Україну» на клітинних лініях карциноми підшлункової залози був значно вищим, аніж у фібробластах й епітеліальних лініях (20% супроти 80% живих клітин). Окрім того, тест на флуоресцентність показав, що клітини PPTCC поглинали більше препарату, аніж клітини F-PDAC та HPNE. Ці результати підтверджують селективну дію «Україну» і в клітинах раку підшлункової залози, що вказує на різні системи транспортування або на вищий процент метаболізму препарату в клітинах PDAC (www.ukrin.com/docs/funel_2010.pdf).

Під час проведення експериментів «Україн», на відміну від конвенційних цитостатиків, які були токсичними лише щодо невеличкої групи ракових клітин, знищував майже всі ракові клітини (www.ukrin.com/docs/nci-human_tumor_cell_line_screen.pdf). Це вказує на те, що при переродженні нормальної клітини в ракову, можливо, виникає елемент, на який і скерований вплив «Україну». Ці дослідження селективної дії «Україну» переклнливо продемонстрували, що абсолютно реально знищувати ракові клітини, не завдаючи при цьому шкоди здоровим.

Якби вдалося розшифрувати цей феномен, то можна було б конкретизувати ознаки важливої різниці між нормальними й раковими клітинами, вдалося б розкрити справжню причину виникнення раку а отже обрати ефективні шляхи розробки нових препаратів не лише для лікування недуги, а й для запобігання їй.

Важливу вказівку подали дослідження науковців з Університету Маямі (США). На основі даних цього дослідження був розрахований терапевтичний індекс «Україну». Його номер – 1250 (www.ukrin.com/docs/sotomayor_1992.pdf) (www.emcdda.europa.eu/publications/drug-profiles/glossary/de). Завдяки цьому високому терапевтичному індексові при внутрішньом’язевому введенні «Україн» не викликає некрозів, що було доведено на першій стадії дослідів, проведених на здорових людях (www.ukrin.com/docs/Danysz_1992.pdf).

Як для протиракового препарату цей індекс є дуже високим. Терапевтичний індекс (TI) є співвідношенням токсичної дози із терапевтичною і засвідчує безпечність медичного засобу. Терапевтичний індекс конвенційних цитостатичних препаратів, до яких належить і тіотепа, перебуває в ранзі 1,4-1,8, внаслідок чого передозування ним може викликати летальні наслідки. Через дуже високу величину терапевтичного індексу 1250 немає жодної небезпеки в передозуванні «Україном».

Це було новаторське відкриття. Як бачимо, до сьогодні досліджено багато аспектів впливу «Україну» на різні елементи ракових та здорових клітин. Однак, можливо, ці ефекти є лише наслідковими явищами невідомого ще процесу, завдяки якому «Україн» «нападає» на ракові, а не на здорові клітини.

Це викликало ще більший інтерес в науковому світі:

Дотепер «Україном» у своїх наукових працях займалися 260 науковців із 24 країн у 60 університетах і науково-дослідних інститутах. Їхня робота була описана у 281 науковій публікації, понад 170 з яких вийшло у виданні PubMed. Їх можна прочитати, зайшовши на посилання www.pubmed.org

Спорідненість «Україну» з раковими клітинами

Як відомо, всі живі клітини мають мембранний потенціал приблизно від -60 до -100 мв. Негативний знак мембранного потенціалу вказує на те, що внутрішня поверхня клітинної мембрани завантажена відносно менш негативно, аніж зовнішня.

Ще у 1938 р. д-р Пауль Ґерхардт Зееґер постулював, що розпад (або дезактивація основних ензимів дихання) у мітохондріях задіяний у виникненні раку.

1948 року науковці з Ґ. Р. Мідером показали, що ракові клітини завантажені негативніше за нормальні.

При виготовленні «Україну» алкалоїди чистотілу дістають позитивний заряд. Це пояснює високу спорідненість «Україну» з раковими клітинами.

Вже у своїй ранній роботі науковці Віденського університету з обробки землі встановили, що людські клітини остеосаркоми виявляють значно більшу здатність до поглинання «Україну» у порівнянні з нормальними ендотеліальними клітинами (www.ukrin.com/docs/Hohenwarter_1992.pdf).

Таке селективне нагромадження «Україну» в ракових клітинах підтверджується і його своєрідною та неповторною здатністю до автофлуоресцентності в ультрафіолетовому світлі (www.ukrin.com/docs/nowicky_1989.pdf).

Під час дослідження впливу «Україну» на електрокінетичний потенціал злоякісних і доброякісних клітин було встановлено, що електрокінетичний потенціал ракових клітин Ерліха після інкубації «Україном» знижується значно більше, аніж електрокінетичний потенціал нормальних клітин вилочкової залози (www.ukrin.com/docs/todor_2003.pdf).

В експериментах над первинними клітинними лініями раку підшлункової залози була визначена модуляція поглинання «Україну» у живильному середовищі за допомогою флуоресцентності «Україну» з ультрафіолетовим світлом. Результати показали, що клітини карциноми значно більше поглинали препарат, аніж фібробласти й нормальні епітеліальні клітини. (www.ukrin.com/docs/funel_2010.pdf).

Селективне накопичення «Україну» в ракових клітинах пояснює сприятливий профіль безпеки і високий терапевтичний індекс 1250.

Досить незвичним як для протиракового препарату є те, що «Україн» володіє чітко вираженими модулюючими властивостями (www.ukrin.com/docs/nowicky_1992_1.pdf, www.ukrin.com/docs/nowicky_1993_4.pdf). Проф. А. Лєпінс (Меморіальний університет Св. Джона, Канада) вперше вказав на цей цікавий факт. У своїх дослідах над пацюками C57BL/6 він показав, що «Україн» є дієвим модифікатором біологічних реакцій. Після інкубації лімфоцитів селезінки алоімунізованих пацюків «Україном» їхня літична активність збільшилась у 48 разів (Рис. 4). Це підвищення було найсильнішим на 18-й день після алоімунізації, а згодом трохи зменшилось (Рис. 5). Так само підвищилась і літична активність клітин селезінки, які обробляли Інтерлейкином-2, а також лімфоцитів з перитоніального ексудату (www.ukrin.com/docs/liepins_1992.pdf).

В імунологічних системах, коли йдеться про ефекторні клітини, «Україн» значно посилював злоякісно-токсичну активність макрофагів, лімфоцитів та NK-клітин (www.ukrin.com/docs/nowicky_1993_5.pdf). Оскільки одночасно параметри гуморального імунітету змінилися не надто сильно, то припустили, що «Україн» переважно модулює клітинну частину імунної системи.

Лімфоцити людини і морської свинки під час інкубації «Україном» стимулювалися сильніше, аніж при інкубації фітогемагглютиніном. В пацюків «Україн» спричинив значне підвищення кількості макрофагів з NK-активністю (www.ukrin.com/docs/nowicky_1994_1.pdf).

У дослідах на мишах CBA і пацюках Вістар науковці довели, що «Україн» стимулює макрофаги. Як маркер такої активності був використаний ензим хітотриозидази, що є складником вродженого імунітету (www.ukrin.com/docs/korolenko_2000.pdf).

В експериментах на інтактних і тимус-ектомованих мишах «Україн» посилював ендокринну функцію тимуса. Після введення «Україну» спотерігалася посилена секреція речовин з тимозин-подібною активністю. Повторні введення «Україну» викликали подвійне збільшення Т-клітин у крові, 4,5-разове зростання великих гранулоцитів, а також посилення НК-активності спленоцитів. Продукція інтерферону та антитіл після введення антигенів також зростала (www.ukrin.com/docs/grinevich_2001_1.pdf).

Вплив добре відомих імунних модуляторів інтерферону-ґамма, «Україну» та лаконосного мітогену на селективне захоплення міченого технецієм-99m (^99mTc) фактора некрозу пухлин (ФНП) вивчався на інтрамускулярно імплантованих мишачих ембріональних карциномах. Найвищого абсолютного захоплення ^99mTc-ФНП було досягнуто при застосуванні «Україну», далі – інтерферон-ґамма та лаконосний мітоген (Рис. 6; www.ukrin.com/docs/thakur_1992_1.pdf).

Під час проведення експериментів на мишах BALB/c і F1(BALB/c x C57BL/6J) було встановлено, що «Україн» придушує алергічну сенсибілізацію тварин щодо овальбуміну, що відобразилось в ослабленій IgE-реакції і зменшеному вивільненні гістаміну. Інкубація овальбуміну з «Україном» призвела до зменшеної антигенності «Україну» (www.ukrin.com/docs/wyczolkowska_1996.pdf).

Імуномодуляторна дія «Україну» вивчалася у низці дослідів in vivo. Повторні підшкірні введення «Україну» мишам, інфікованим подвійною LD50-дозою E. coli, S. аureus або вірусом грипу, достовірно збільшували рівень виживання тварин (www.ukrin.com/docs/ciebiada_1995_1.pdf, www.ukrin.com/docs/ciebiada_1996.pdf, www.ukrin.com/docs/ciebiada2_1996.pdf).

Коли людські лімфоцити інкубували з фітогемагглютиніном та «Україном», у них спостерігали підвищену абсорбцію ³Н-тимідину. Автори зазначили виражену синергічну дію «Україну» та фітогемагглютиніну. (www.ukrin.com/docs/nowicky_1996.pdf).

За допомогою методу проліферації клітин був досліджений мітогенний вплив «Україну» й фітогемагглютиніну на людські мононуклеарні клітини периферійної крові. Було встановлено, що навіть коротка попередня обробка клітин «Україном» давала сильний синергічний ефект на мітогенез фітогемагглютиніну. В результаті з’ясовано, що при комбінованій стимуляції показники були значно вищими, аніж тоді, коли стимуляція досягалась лише за допомогою фітогемагглютиніну (65). (www.ukrin.com/docs/jin_1996.pdf).

Вплив на внутрішньоклітинний мембранний транспорт

В експериментах на макрофагах пацюків (CC57 Чорний/6) та G-актинові кроликів був досліджений вплив «Україну» й Сангвінарину на цитоскелет. Обидві субстанції показали стимулюючий вплив на злиття фагосоми з лізосомою. Вміст F-актину в макрофагах пацюків під впливом «Україну» збільшився вдвічі. Окрім того, обидві субстанції індукували полімеризацію G-актину із м’язів кролика. Всі ефекти виникали в залежності від дози. Автори дають зрозуміти, що Сангвінарин та «Україн», можливо, впливають на внутрішньоклітинний мембранний транспорт..

Наведені тут публікації вказують на те, що «Україн», завдяки його чисельним сприятливим імунологічним властивостям, можна назвати найкращим імуномодулятором.

Іншою дуже важливою властивістю «Україну» є його здатність пригнічувати утворення нових судин, які кровопостачають пухлину. Це явище називається ангіогенезом і є критично важливим фактором росту пухлин. Завдяки цим антиангіогенним властивостям при введенні до операції «Україн» сприяє кращому відмежуванню пухлини від навколишніх тканин та її інкапсуляції. Це полегшує хірургічне видалення пухлин, що було клінічно підтверджено в дослідженнях при раку молочної залози (www.ukrin.com/docs/Uglyanica_1996.pdf, www.ukrin.com/docs/brzosko_1996.pdf, www.ukrin.com/docs/uglyanica2_1996.pdf, www.ukrin.com/docs/uglyanica3_1996.pdf, www.ukrin.com/docs/uglyanica4_1996.pdf, www.ukrin.com/docs/uglyanica5_1996.pdf). У дослідах in vitro з ендотеліальними клітинами пупкової вени людини «Україн» дозозалежним чином пригнічував проліферацію ендотеліальних клітин людини без цитотоксичної дії проти них. (www.ukrin.com/docs/Koschelnick_1998.pdf). Таке пригнічення судинного новоутворення також попереджає метастазування пухлин.

«Україн» пригнічує утворення нових судин, які кровопостачають пухлину. Завдяки цим антиангіогенним властивостям при введенні до операції «Україн» сприяє кращому відмежуванню пухлини від навколишніх тканин та її інкапсуляції. Це полегшує хірургічне видалення пухлин, що було клінічно підтверджено в дослідженнях при раку молочної залози (www.ukrin.com/docs/Uglyanica_1996.pdf, www.ukrin.com/docs/brzosko_1996.pdf, www.ukrin.com/docs/uglyanica2_1996.pdf, www.ukrin.com/docs/uglyanica3_1996.pdf, www.ukrin.com/docs/uglyanica4_1996.pdf, www.ukrin.com/docs/uglyanica5_1996.pdf, www.ukrin.com/docs/uglianitsa3_1998.pdf). Рекомендується зменшити масу наявної в організмі пухлинної маси за 7-10 днів після початку лікування «Україном».

В дослідах in vitro «Україн» дозозалежним чином пригнічував проліферацію ендотеліальних клітин людини (HUVECs) без цитотоксичної дії проти них. Пригнічення ангіогенезу спостерігали на моделі утворення капілярів. Ангіогенез є критично важливим фактором росту пухлин (www.ukrin.com/docs/Koschelnick_1998.pdf).

Перші токсикологічні дослідження були проведені на мишах-альбіносах і на пацюках Вістар. «Україн» їм давали внутрішньочервно. Дозування становило 0,025, 0,05 і 0,1 з LD50 (тобто, 4,75, 9,5 і 19 мг/кг для мишей і 7, 14 та 28 мг/кг для пацюків) один раз на день протягом трьох місяців. Лікування тварин не вплинуло на збільшення ваги жодної з дозових груп. Локомоторика в групах з меншим дозуванням не змінилась. У пацюків з груп із дозуванням 14 і 28 мг/кг та в мишей із дозуванням 9,5 та 19 мг/кг була пригнічена спонтанна локомоторна активність.

Лікування жодним чином не вплинуло на вагу органів, за винятком селезінки у пацюків, у яких вага збільшилась утричі, на відміну від контрольної групи (www.ukrin.com/docs/kleinrok_1992_3.pdf). Під час дослідження катехоламінів у головному мозку було встановлено, що у порівнянні з контрольними групами після тримісячного лікування «Україном» із середнім та високим дозуванням і в пацюків, і в мишей зменшилась концентрація допаміну. Концентрації норадреналіну, 5-гідрокстриптаміну та 5-гідроксиіндолацетату не змінились (www.ukrin.com/docs/kleinrok_1992_3.pdf). Одноразове застосування ліків не мало жодного впливу на зменшення концентрації пролактину у сироватці пацюків. Навіть навпаки: протягом тримісячного лікування «Україном» в усіх групах дозування сироваткова концентрація пролактину збільшилась (у порівнянні з контрольною групою) (www.ukrin.com/docs/jagiello-wojtowicz_1992_2.pdf).

І в самиць, і в самців мишей та пацюків лікування з середніми й високими дозами спричинило схожий вплив: підвищення кількості лейкоцитів і зменшення кількості тромбоцитів. За змінами лейкограми також велися спостереження, а саме за зростанням лімфоцитів і зменшенням сегментоядерних нейтрофілів. У порівнянні з контрольною групою у показниках червоних кров’яних тілець не спостерігалося значних змін (www.ukrin.com/docs/jagiello-wojtowicz_1992_3.pdf).

Також не було відзначено жодних змін і в активності трансамінази у пацюків. У мишей (у групах із середнім та високим дозуванням) збільшилась активність АЛТ й АСТ. Легке зменшення загального показника протеїнів спостерігалося в самців мишей у групах 9,5 і 19,5 мг/кг, а в самок мишей – лише у групі 19 мг/кг. Одноразове введення пробної субстанції не спричинило жодних змін досліджуваних параметрів (www.ukrin.com/docs/jagiello-wojtowicz_1992_1.pdf).

В експериментах на клітинах хом’яків було встановлено, що «Україн» не є ані мутагенним, ні генотоксичним, а також не викликає жодних морфологічних трансформацій клітин (www.ukrin.com/docs/chlopkiewicz.pdf).

У дослідах на мишах і морських свинках було доведено, що «Україн» не викликає анафілактичної сенсибілізації (www.ukrin.com/docs/wyczolkowska_1992.pdf).

У пацюків «Україн» не показав жодної ембріотоксичної чи тератогенної дії. У хом’яків спостерігався ембріотоксичний вплив при дуже високому дозуванні – 28 мг/кг (www.ukrin.com/docs/juszkiewicz_1992_1.pdf).

У низці експериментів протягом 6-тижневого лікування був досліджений вплив «Україну» на кроликів (так звана підгостра токсичність).